Oxidative Phenolkupplung
In Pflanzen, Bakterien und Pilzen existiert eine große Vielfalt an regio- und stereoselektiv gekuppelten dimeren Verbindungen, die eine bemerkenswerte Diversität optisch aktiver Biaryle mit sich bringt. Darüber hinaus sind Biarylverbindungen wichtige Substanzen in der organischen Synthese. Sie werden zum Beispiel als Liganden in der asymmetrischen Katalyse verwendet oder dienen als vielseitige Auxiliare in der enantioselektiven Synthese. Die Vermutung, dass die Biosynthese von Biarylen über eine Oxidative Phenolkupplung verläuft, ist mittlerweile für eine Reihe von Sekundärmetaboliten aus Pflanzen, Pilzen und Bakterien bestätigt worden. Es gilt als erwiesen, dass biosynthetisch erzeugte phenolische Verbindungen dazu tendieren über einen radikalischen Mechanismus zu dimerisieren, was eine ungeheure Mannigfaltigkeit von Biarylverbindungen mit großer struktureller Diversität zur Folge hat (Abb. 1). Bislang ist jedoch weitgehend unklar, wie die Selektivität bei diesem Schritt zustande kommt.
Abbildung 1: Oxidative Phenolkupplung; Bildung von Biarylverbindungen über mesomeriestabilisierte Phenoxyradikale
In Pflanzen ist die Oxidative Phenolkupplung am weitgehendsten untersucht. Die Biosynthesewege von verschiedenen Alkaloiden, Ligninen, Lignanen und Ellagitanninen konnte aufgeklärt werden. So untersuchten Lewis und Kollegen zum Beispiel die Kontrolle der selektiven Dimerisierung von Monolignolen in Forsythia sp. (Davin et al., 1997). Ihnen gelang es ein Protein zu identifizieren, das für die selektive Kupplung von E-Koniferylalkohol zu (+)-Pinoresinol verantwortlich ist. Der erste Schritt dieser Reaktion wird durch eine Laccase als Oxidationsmittel, der zweite Schritt durch ein dirigierendes Protein katalysiert, welches die Selektivität der Kupplung bedingt.
Abbildung 2: Selektive Kupplung von E-coniferylalkohol zu (+)-Pinoresinol
Die regioselektive Oxidative Phenolkupplung von Korupensamin A zu Michellamin A in Ancistrocladus sp. und Tripophyllum sp. wurde von Bringmann und Kollegen aufgeklärt. Hier ist es vermutlich eine NADPH abhängige Peroxidase mit hoher Substratspezifität, die eine regioselektive Dimerisierung des Naphthylisochinolalkaloids katalysiert.
Abbildung 3: Intermolekulare, oxidative Phenolkupplung von Korupensamin A zu Michellamin A
katalysiert durch eine putative Peroxidase
In Bakterien und Pilzen ist die intermolekulare Oxidative Phenolkupplung weniger gut untersucht.
Sekundäre Metabolite aus Bakterien weisen auch axiale chirale Phenolkopplungsprodukte auf. In der Vancomycin Biosynthese konnte die Herkunft zweier Biaryletherbrücken auf eine intramolekulare Phenolkupplung, katalysiert durch ein Cytochrom P450 homologes Enzym, zurückgeführt werden (Hubbard and Wals, 2003). Andere Metaboliten wie Flaviollin (Zhao et al., 2005) und Actinorhodin (Gorstallmann et al., 1981; Hopwood, 1997) aus Streptomyces coelicolor A3(2) weisen ebenfalls auf eine Phenolkupplung als Ursprung der Biarylachse hin.
Im Vergleich zur Natur, in der Biarylverbindungen meist in einem Schritt mit einer hohen Regio- und Stereoselektivität synthetisiert werden, sind die organisch-chemischen Synthesen dieser Substanzen oft sehr aufwendig, teuer und nur wenig effektiv.
Somit könnten enzymatische oder allgemeiner biokatalytische Systeme, welche die regio- und stereoselektive Bildung von axial-chiralen Biarylverbindungen katalysieren, eine äußerst hilfreiche Ergänzung und Verbesserung zu den bisher bekannten chemischen Verfahren darstellen.
Ziel dieses Projektes ist es, mit Hilfe von molekularbiologischen, biochemischen und analytschen Methoden, biokatalytische Systeme, die eine regio- und stereoselektive intermolekulare Oxidative Phenolkupplung katalysieren, zu identifizieren und zu charakterisieren. Als Modellsystem dient zum einen die Biarylverbindungen Kotanin aus dem Ascomyceten Aspergillus niger. Zum anderen wurden die polyketidischen Biarylnaturstoffe Julichrome Q3-3 aus Streptomyces afghaniensis und Setomimycin aus Streptomyces aurantiacus ausgewählt.
Projektbeteiligte: